Genética de los Síndromes de Cáncer Hereditario
Comprender la base genética del cáncer hereditario permite explicar cómo se transmiten los riesgos entre generaciones y por qué algunas personas tienen mayor predisposición a desarrollar ciertos tipos de cáncer.
¿Qué son los Genes?
Los genes, que son partes del ADN, contienen la información que heredamos de nuestros padres. Están organizados en cromosomas , y durante la formación de óvulos y espermatozoides se separan, de modo que cada hijo recibe una copia de cada progenitor. Este proceso fue descrito por Mendel en sus leyes de la herencia.
Cuando uno de esos genes tiene una alteración heredada, puede alterar el control del crecimiento celular y aumentar el riesgo de ciertos cánceres.
Causas Genéticas?
Los síndromes de cáncer hereditario tienen causas genéticas debido a alteraciones en un grupo de genes genes responsables de la regulación del crecimiento, reparación y la muerte celular en el cuerpo. Estos genes se dividen en:
Los genes son las unidades mínimas de información para la transmisión de características de padres a hijos, contienen una cierta cantidad de ADN.
Ver másSu función normal es detener el crecimiento de la célula cuando el ADN está dañado. cuando están alterados, pierden su rol protector. Por ejemplo: BRCA1, BRCA2, TP53, APC.
Estos genes regulan el crecimiento de las células, pero cuando se alteran, pueden hiperactivarse lo que conduce a un crecimiento descontrolado de las células. Algunos ejemplos son RET y MET.
Estos genes participan en la corrección de errores después de daños en el ADN. Ejemplos incluyen: MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2.
Es una molécula dentro de las células que contiene la información genética necesaria para su desarrollo y crecimiento.
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Cuando estos genes se alteran, existe la posibilidad de heredarlos de padres a hijos o no, y dicha herencia está regulada por la herencia mendeliana y también por la no mendeliana. En la mayoría de síndromes de cáncer hereditario se aplica el modelo del “doble golpe”. Podemos imaginar a estos genes como interruptores de seguridad:
- Si una persona hereda una copia defectuosa, ese primer interruptor ya está dañado.
- Sin embargo, la célula aún funciona gracias a la copia sana heredada.
- A lo largo de la vida, por envejecimiento, factores ambientales o incluso al azar, la segunda copia puede dañarse.
- Cuando ambos “interruptores” fallan en una célula, esta pierde sus mecanismos de control y puede iniciar el desarrollo de un tumor.
Patrones de Herencia de Genes
Herencia Mendeliana
Autosómico Dominante
Es el patrón más frecuente de herencia en síndromes de cáncer hereditario, además, dicho patrón significa que es suficiente con heredar una sola copia alterada del gen (de uno de los padres) para tener una mayor predisposición a desarrollar la enfermedad.
Es importante destacar que no todos los casos con antecedentes familiares se deben a alteraciones en genes. En muchos, el riesgo puede deberse a la combinación de factores genéticos, ambientales o de estilo de vida, como la alimentación, el peso, el consumo de alcohol o la exposición hormonal.
Ejemplos principales:- Cáncer de mama y ovario hereditario (mutaciones en BRCA1 y BRCA2)
- Síndrome de Li-Fraumeni (TP53)
- Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (APC)
- Síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no polipósico (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
Autosómico Recesivo
es menos frecuente que el patrón autosómico dominante. Para tener mayor predisposición a desarrollar cáncer, es necesario que ambos genes se encuentren alterados.
Ejemplos principales:- Síndrome de poliposis asociado a MUTYH (MAP)
- Xeroderma pigmentoso
Herencia Ligada al X
Este tipo de patrón en cánceres hereditarios incluso tiene menor frecuencia en comparación con el patrón autosómico recesivo, es un patrón en el cual la mutación está en un gen ubicado en el cromosoma X.
- Síndrome de Cáncer Colorrectal Ligado al X (mutaciones en MSN)
- Varones portadores: presentan cáncer colorrectal de aparición temprana.
- Mujeres portadoras: riesgo moderado debido a inactivación aleatoria del X.
Herencia Codominante
Se da cuando ambos alelos de un gen se expresan simultáneamente. Aunque no existe un síndrome clásico de cáncer hereditario codominante, este concepto se relaciona con:
- Alelos HLA: Con patrón de herencia codominante, influyen en la capacidad de detectar células tumorales.
Herencia Incompleta
Se da cuándo al tener una mutación produce un efecto intermedio, y dos producen un efecto mucho mayor. En cáncer hereditario esto no causa síndromes clásicos, pero sí explica cómo cambia el riesgo según si ha mutado una o las dos copias del gen.
- Mutaciones en el gen APC I1307K
- 1 mutación: riesgo moderado de cáncer colorrectal.
- 2 mutaciones: riesgo alto y poliposis tipo FAP.
Herencia Poligénica
Aquí entran los cánceres familiares NO debidos a una sola mutación, sino a la suma de variantes comunes:
- Cáncer de Mama Poligénico
- No BRCA1/BRCA2.
- Decenas de variantes en: FGFR2, TERT, MAP3K, etc.
- Se evalúa mediante Polygenic Risk Score (PRS).
Herencia No Mendeliana
La herencia no mendeliana se refiere a enfermedades que no siguen las leyes clásicas de Mendel, ya que su aparición depende de la interacción entre varios genes y factores ambientales.
Muchos cánceres familiares no se deben a una sola variante patogénica o probablemente patogénica heredada, sino a la combinación de múltiples variaciones genéticas junto con hábitos, dieta, exposición a sustancias. En estos casos, lo que se hereda es una predisposición que puede o no manifestarse dependiendo del entorno y el estilo de vida de la persona.
Herencia Mitocondrial
Solo se transmite por la madre, es poco frecuente.
Variantes en estructuras internas de las células: las mitocondrias, alteraciones heredadas se asocian con mayor riesgo de varios cánceres (mama, renal, gliomas).
No es un síndrome de cáncer hereditario concreto
Mosaicismo
Mutación en una parte de las células del cuerpo y otra parte de las células no heredan dicha mutación.
Ejemplo: se han reportado casos con “mosaicismo de TP53” que causa una forma “atenuada” de síndrome Li-Fraumeni.
Mecanismos Epigenéticos
Estudiados por la epigenética que es un campo de estudio centrado en los cambios del ADN que no implican alteraciones de la secuencia subyacente.
Las moléculas que interactúan con el ADN pueden tener modificaciones químicas que cambian el nivel en el que los genes se activan y desactivan; cambian la forma como se expresan los genes.
Aunque una persona pueda heredar ciertos genes de riesgo, las modificaciones en los genes pueden ser influenciadas por factores como la alimentación, el ejercicio, el estrés o la exposición a toxinas.
Así, una alimentación equilibrada y un estilo de vida saludable pueden favorecer patrones epigenéticos protectores, reduciendo la probabilidad de que genes asociados a enfermedades como el cáncer, trastornos cardiovasculares o neurológicos lleguen a expresarse.
Los patrones de herencia genética son fundamentales para elaborar un familiograma (o árbol genealógico) y realizar una adecuada consejería genética. Al recopilar información sobre qué familiares presentan o no una enfermedad, se pueden identificar patrones mendelianos como los ya expuestos, herencia autosómica dominante o recesiva, que permiten estimar el riesgo de transmisión a futuras generaciones. La consejería genética utiliza esa información para orientar a los pacientes y sus familiares sobre su riesgo, la posibilidad de realizar pruebas genéticas y las medidas preventivas o de seguimiento más adecuadas.
¿Qué es el Familiograma?
Representa gráficamente el historial de enfermedades relevantes que se presentan en una familia, especialmente en aquellas con posible componente genético, como el cáncer hereditario.
- Se grafica mínimo tres generaciones (abuelos, padres, hijos).
- Círculo = mujer
- Cuadrado = varón
- Línea diagonal = persona fallecida
- Sombreado o coloreado = persona afectada por cáncer
- Tipo de cáncer.
- Edad actual o de fallecimiento.